人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，顧名思義它會(huì)造成人類免疫系統(tǒng)的缺陷。1981年，人類免疫缺陷病毒在美國(guó)首次發(fā)現(xiàn)。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒(Lentivirus)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒的一種。至今無(wú)有效療法的致命性傳染病。該病毒破壞人體的免疫能力，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失去抵抗力，而導(dǎo)致各種疾病及癌癥得以在人體內(nèi)生存，發(fā)展到最后，導(dǎo)致艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)。
在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致了近1200萬(wàn)人的死亡，超過3000萬(wàn)人受到感染。在感染后會(huì)整合入宿主細(xì)胞的基因組中，而目前的抗病毒治療并不能將病毒根除。在2004年底，全球有約四千萬(wàn)被感染并與人類免疫缺陷病毒共同生存的人，流行狀況最為嚴(yán)重的仍是撒哈拉以南非洲，其次是南亞與東南亞，但該年漲幅最快的地區(qū)是東亞、東歐及中亞。1986年7月25日，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布公報(bào)，國(guó)際病毒分類委員會(huì)會(huì)議決定，將艾滋病病毒改稱為人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)簡(jiǎn)稱HIV。
一、生物學(xué)診斷 (一)形態(tài)結(jié)構(gòu)
人類免疫缺陷病毒直徑約120納米，大致呈球形。病毒外膜是類脂包膜，來(lái)自宿主細(xì)胞，并嵌有病毒的蛋白gp120與gp41;gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，并與gp41通過非共價(jià)作用結(jié)合。向內(nèi)是由蛋白p17形成的球形基質(zhì)(Matrix)，以及蛋白p24形成的半錐形衣殼(Capsid)，衣殼在電鏡下呈高電子密度。衣殼內(nèi)含有病毒的RNA基因組、酶(逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶)以及其他來(lái)自宿主細(xì)胞的成分(如tRNAlys3，作為逆轉(zhuǎn)錄的引物)。
(二)基因結(jié)構(gòu)及編碼蛋白的功能
病毒基因組是兩條相同的正義RNA，每條RNA長(zhǎng)約9.2-9.8kb。兩端是長(zhǎng)末端重復(fù)序列(long terminal repeats, LTR)，含順式調(diào)控序列，控制前病毒的表達(dá)。已證明在LTR有啟動(dòng)子和增強(qiáng)子并含負(fù)調(diào)控區(qū)。LTR之間的序列編碼了至少9個(gè)蛋白，可分為叁類：結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)控蛋白、輔助蛋白。
1.gag基因能編碼約500個(gè)氨基酸組成的聚合前體蛋白，經(jīng)蛋白酶水解形成P17，P24核蛋白，使RNA不受外界核酸酶破壞。
2.Pol基因編碼聚合酶前體蛋白，經(jīng)切割形成蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、核糖核酸酶H，均為病毒增殖所必需。
3.env基因編碼約863個(gè)氨基酸的前體蛋白并糖基化成gp160，gp120和gp41。gp120含有中和抗原決定簇，已證明HIV中和抗原表位，在gp120 V3環(huán)上，V3環(huán)區(qū)是囊膜蛋白的重要功能區(qū)，在病毒與細(xì)胞融合中起重要作用。gp120與跨膜蛋白gp41以非共價(jià)鍵相連。gp41與靶細(xì)胞融合，促使病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。實(shí)驗(yàn)表明gp41亦有較強(qiáng)抗原性，能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體反應(yīng)。
4.TaT 基因編碼蛋白可與LTR結(jié)合，以增加病毒所有基因轉(zhuǎn)錄率，也能在轉(zhuǎn)錄后促進(jìn)病毒mRNA的翻譯。
5.Rev基因產(chǎn)物是一種順式激活因子，能對(duì)env和gag中順式作用抑制序(Cis-Acting repression sequance,Crs) 去抑制作用，增強(qiáng)gag和env基因的表達(dá)，以合成相應(yīng)的病毒結(jié)構(gòu)蛋白。
6.Nef基因編碼蛋白P27對(duì)HIV基因的表達(dá)有負(fù)調(diào)控作用，以推遲病毒復(fù)制。該蛋白作用于HIv cDNA的LTR，抑制整合的病毒轉(zhuǎn)錄�？赡苁荋IV在體內(nèi)維持持續(xù)感集體所必需。
7.Vif基因?qū)IV并非必不可少，但可能影響游離HIV感染性、病毒體的產(chǎn)生和體內(nèi)傳播。
8.VPU基因?yàn)镠IV-1所特有，對(duì)HIV的有效復(fù)制及病毒體的裝配與成熟不可少。
9.Vpr基因編碼蛋白是一種弱的轉(zhuǎn)錄激活物，在體內(nèi)繁殖周期中起一定作用。
HIV-2基因結(jié)構(gòu)與HIV-1有差別：它不含VPU基因，但有一功能不明VPX基因。核酸雜交法檢查HIV-1與HIV-2的核苷酸序列，僅40%相同。env基因表達(dá)產(chǎn)物激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的抗體無(wú)交叉反應(yīng)。
(三)培養(yǎng)特性
將病人自身外周或骨髓中淋巴細(xì)胞經(jīng)PHA刺激48～72小時(shí)作體外培養(yǎng)(培養(yǎng)液中加IL2)1～2周后，病毒增殖可釋放至細(xì)胞外，并使細(xì)胞融合成多核巨細(xì)胞，最后細(xì)胞破潰死亡。亦可用傳代淋巴細(xì)胞系如HT-H9、Molt-4細(xì)胞作分離及傳代。
HIV動(dòng)物感染范圍窄，僅黑猩猩和長(zhǎng)臂猿，一般多用黑猩猩做實(shí)驗(yàn)。用感染HIV細(xì)胞或無(wú)細(xì)胞的HIV濾液感染黑猩猩，或?qū)⒏腥綡IV黑猩猩血液輸給正常黑猩猩都感染成功，邊續(xù)8個(gè)月在血液和淋巴液中可持續(xù)分離到HIV，在3～5周后查出HIV特異性抗體，并繼續(xù)維持一定水平。但無(wú)論黑猩猩或長(zhǎng)臂猿感染后都不發(fā)生疾病。
(四)抵抗力
HIV對(duì)熱敏感。56℃30分失去活性，但在室溫保存7天，仍保持活性。不加穩(wěn)定劑病毒-70℃冰凍失去活性，而35%山梨醇或50%胎牛血清中-70℃冰凍3個(gè)月仍保持活性。對(duì)消毒劑和去污劑亦敏感，0.2%次氯酸鈉0.1%漂白粉，70%乙醇，35%異丙醇、50%乙醚、0.3%H2O20.5%來(lái)蘇爾處理5′能滅活病毒，1%NP-40和0.5%triton-X-100能滅活病毒而保留抗原性。對(duì)紫外線、γ射線有較強(qiáng)抵抗力。
二、病毒性與免疫性
(一)傳染源和傳播途徑
HIV感染者是傳染源，曾從血液、精液、陰道分泌液、眼淚、乳汁等分離得HIV。傳播途徑有：
1.性傳播：通過同性戀之間及異性間的性接觸感染。異性傳播自不必說(shuō)，目前已引起足夠的重視。值得一提的是艾滋病最早被稱為“男同性戀者的免疫缺陷病”，其第一例患者亦是同性戀者。究其原因，因同性戀所采取的特殊交媾方式較一般交媾方式更容易對(duì)粘膜造成損傷。人體的腸粘膜是柱狀上皮相對(duì)于陰道的鱗狀上皮更易損傷，因此最早的艾滋病人幾乎均為同性戀者。
關(guān)于安全套的使用對(duì)于艾滋病防治的作用，近年來(lái)提出了不同的看法。以往認(rèn)為安全套的保護(hù)率接近100%，現(xiàn)在看來(lái)橡膠材質(zhì)的安全套，其間隙大于HIV的直徑，亦即不能完全防止艾滋病的傳播。所以不可以完全依靠安全套，更應(yīng)注意潔身自好。
2.血液傳播：通過輸血、血液制品或沒有消毒好的注射器傳播，靜脈嗜毒者共用不經(jīng)消毒的注射器和針頭造成嚴(yán)重感染，據(jù)我國(guó)云南邊境靜脈嗜毒者感染率達(dá)60%。
3.母嬰傳播：包括經(jīng)胎盤、產(chǎn)道和哺乳方式傳播。
(二)致病機(jī)制
HIV選擇性的侵犯帶有CD4分子的，主要有T4淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。細(xì)胞表面CD4分子是HIV受體，通過HIV囊膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上CD4結(jié)合后由gp41介導(dǎo)使毒穿入易感細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞破壞。其機(jī)制尚未完全清楚，可能通過以下方式起作用：
1.由于HIV包膜蛋白插入細(xì)胞或病毒出芽釋放導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加，產(chǎn)生滲透性溶解。
2.受染細(xì)胞內(nèi)CD-gp120復(fù)合物與細(xì)胞器(如高爾基氏體等)的膜融合，使之溶解，導(dǎo)致感染細(xì)胞迅速死亡。
3.HIV感染時(shí)未整合的DNA積累，或?qū)?xì)胞蛋白的抑制，導(dǎo)致HIV殺傷細(xì)胞作用。
4.HIV感染細(xì)胞表達(dá)的gp120能與未感染細(xì)胞膜上的CD4結(jié)合，在gp41作用下融合形成多核巨細(xì)胞而溶解死亡。
5.HIV感染細(xì)胞膜病毒抗原與特異性抗體結(jié)合，通過激活補(bǔ)體或介導(dǎo)ADCC效應(yīng)將細(xì)胞裂解。
6.HIV誘導(dǎo)自身免疫，如gp41與T4細(xì)胞膜上MHCⅡ類分子有一同源區(qū)，由抗gp41抗體可與這類淋巴細(xì)胞起交叉反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞。
7.細(xì)胞程序化死亡(programmed cell death )：在艾滋病發(fā)病時(shí)可激活細(xì)胞凋亡 (Apoptosis) 。如HIV的gp120與CD4受體結(jié)合;直接激活受感染的細(xì)胞凋亡。甚至感染HIV的T細(xì)胞表達(dá)的囊膜抗原也可啟動(dòng)正常T細(xì)胞，通過細(xì)胞表面CD4分子交聯(lián)間接地引起凋亡CD+4細(xì)胞的大量破壞，結(jié)果造成以T4細(xì)胞缺損為中心的嚴(yán)重免疫缺陷，患者主要表現(xiàn)：外周淋巴細(xì)胞減少，T4/T8比例配置，對(duì)植物血凝素和某些抗原的反應(yīng)消失，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)下降，NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性減弱，IL2、γ干擾素等細(xì)胞因子合成減少。病程早期由于B細(xì)胞處于多克隆活化狀態(tài)，患者血清中l(wèi)g水平往往增高，隨著疾病的進(jìn)展，B細(xì)胞對(duì)各種抗原產(chǎn)生抗體的功能也直接和間接地受到影響。
艾滋病人由于免疫功能嚴(yán)重缺損，常合并嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染，常見的有細(xì)胞(鳥分枝桿菌)、原蟲(卡氏肺囊蟲、弓形體)、真菌(白色念珠菌、新型隱球菌)、病毒(巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒，乙型肝炎病毒)，最后導(dǎo)致無(wú)法控制而死亡，另一些病例可發(fā)生Kaposis肉瘤或惡性淋巴瘤。此外，感染單核巨噬細(xì)胞中HIV呈低度增殖，不引起病變，但損害其免疫功能，可將病毒傳播全身，引起間質(zhì)肺炎和亞急性腦炎。
HIV感染人體后，往往經(jīng)歷很長(zhǎng)潛伏期(3～5年或更長(zhǎng)至8年)才發(fā)病，表明HIV在感染機(jī)體中，以潛伏或低水平的慢性感染方式持續(xù)存在。當(dāng)HIV潛伏細(xì)胞受到某些因素刺激，使?jié)摲腍IV激活大量增殖而致病，多數(shù)患者于1-3年內(nèi)為死亡。 |
