視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤并不是常見的腫瘤疾病，但是其在嬰幼兒眼病中，是惡性程度最高、危害性最大的一種惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，也是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，對(duì)視力和生命有嚴(yán)重的威脅和危害。發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，具有家族遺傳傾向，多發(fā)生于5歲以下，可單眼、雙眼先后或同時(shí)罹患，本病易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。

　　未分化型：瘤細(xì)胞圍繞著一個(gè)血管形成的細(xì)胞柱，其中可見部分瘤細(xì)胞壞死及鈣質(zhì)沉著，此稱為假菊花型(pseudosette)。該型分化程度低，惡性度較高，但對(duì)放射線敏感。

　　分化型：又稱神經(jīng)上皮型，由方形或低柱狀瘤細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞圍繞中央腔環(huán)形排列，稱菊花型(rosette)。此型分化程度較高，惡性度較低，但對(duì)放射線不敏感。

　　還有一些病例瘤細(xì)胞分化程度更高，已有類似光感受器的結(jié)構(gòu)，惡性程度最低。瘤細(xì)胞簇集似蓮花型(fleurette)，又稱感光器分化型，最近稱此型為視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)，以別于一般的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

　　1、根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一般的發(fā)展過程，臨床可分為4期，即眼內(nèi)生長(zhǎng)期、眼壓增高期(青光眼期)、眼外擴(kuò)展期及全身轉(zhuǎn)移期。由于腫瘤生長(zhǎng)部位、生長(zhǎng)速度和分化程度不同，臨床表現(xiàn)也不盡一致。例如生長(zhǎng)在視盤附近或視網(wǎng)膜周邊部的腫瘤，可早期侵犯視神經(jīng)或睫狀體向眼外轉(zhuǎn)移，并不經(jīng)過青光眼期而直接進(jìn)入眼外擴(kuò)展期;又如臨床上診斷為青光眼期者，病理學(xué)檢查已可能有眼外擴(kuò)展。

　　(1)眼內(nèi)生長(zhǎng)期：其早期癥狀和體征是視力障礙和眼底改變。早期病變可發(fā)生于眼底任何部位，但以后極部偏下方為多。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜內(nèi)核層，易向玻璃體內(nèi)生長(zhǎng)，稱為內(nèi)生型。眼底檢查可見腫瘤呈圓形或橢圓形，邊界不清，呈白色或黃白色的結(jié)節(jié)，表面有新生血管或出血。結(jié)節(jié)大小不一，1/2～4個(gè)視盤直徑或更大。可單獨(dú)發(fā)生，也可同時(shí)發(fā)生數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)。由于腫瘤組織脆弱，腫瘤團(tuán)塊可散播于玻璃體及前房，造成玻璃體混濁、假性前房積膿、角膜后沉著或在虹膜表面形成灰白色腫瘤結(jié)節(jié)。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜外核層，則易向脈絡(luò)膜生長(zhǎng)，稱為外生型，常引起視網(wǎng)膜脫離，脫離的視網(wǎng)膜上血管怒張彎曲。

　　視力的改變與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)。若腫瘤小、位于眼底周邊，常不影響中心視力;若腫瘤位于后極部，體積雖小，仍可較早的引起視力減退，并可產(chǎn)生斜視或眼球震顫;若腫瘤充滿眼內(nèi)或視網(wǎng)膜廣泛脫離，則視力喪失。

　　由于視力喪失，瞳孔開大，經(jīng)瞳孔可見黃白色反光，稱為“黑矇性貓眼”。目前據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)告，臨床仍以“貓眼”為本病最易發(fā)現(xiàn)的早期癥狀。事實(shí)上瞳孔出現(xiàn)黃白色反光時(shí)，病情已發(fā)展到相當(dāng)程度。因此，臨床上可以嬰幼兒斜視為早期發(fā)現(xiàn)本病的線索，并充分散瞳檢查眼底，以診斷或排除本病。

　　開始在眼內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無視力障礙，因此本病早期一般不易被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時(shí)，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，故稱黑蒙性貓眼，此時(shí)常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。

　　白瞳癥

　　(2)眼壓增高期：眼內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)增大，特別是影響脈絡(luò)膜和前房時(shí)，可導(dǎo)致眼壓升高，引起明顯的頭痛、眼痛、結(jié)膜充血、角膜水腫等青光眼癥狀。增大的腫瘤也可導(dǎo)致眼球后節(jié)缺血，引起虹膜新生血管，從而形成新生血管性青光眼。由于兒童眼球壁彈性較大，在高眼壓作用下，眼球膨大，角膜變大，形成“牛眼”或鞏膜葡萄腫，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應(yīng)與先天性青光眼等鑒別。

　　(3)眼外擴(kuò)展期：腫瘤向眼外蔓延的途徑如下：穿破角膜或鞏膜形成突出于瞼裂的腫塊，表面常有出血壞死;穿破鞏膜或沿鞏膜上的導(dǎo)管(如渦狀靜脈、睫狀血管等)蔓延至眶內(nèi)形成腫塊，使眼球突出;沿鞏膜篩板、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜中央血管向眶內(nèi)或顱內(nèi)蔓延。后者為最常見的擴(kuò)展途徑。最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延，由于瘤組織的侵蝕使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴(kuò)大，但在X線片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能性。腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長(zhǎng)，甚至可突出于瞼裂之外，生長(zhǎng)成巨大腫瘤。

　　(4)全身轉(zhuǎn)移期：晚期瘤細(xì)胞可經(jīng)視神經(jīng)向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移;經(jīng)淋巴管向淋巴結(jié)、軟組織轉(zhuǎn)移;或經(jīng)血循環(huán)向骨骼、肝、脾、腎及其他組織器官轉(zhuǎn)移。最終導(dǎo)致死亡。

　　2、除上述典型的臨床表現(xiàn)和經(jīng)過，部分病例還有以下特殊表現(xiàn)：

　　(1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退(spontaneous regression)和視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)：少數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不經(jīng)處理，可發(fā)生自發(fā)消退，主要表現(xiàn)為眼球萎縮�？赡苁怯捎谠龃蟮�腫瘤致視網(wǎng)膜中央血管堵塞，引起腫瘤及整個(gè)眼球缺血，腫瘤壞死，眼球萎縮塌陷，表現(xiàn)為臨床“自愈”;也可能是與腫瘤的凋亡有關(guān)，因?yàn)檠芯勘砻鱎b基因失活既可導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的異常增生，也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的大量凋亡。大約50%自發(fā)消退的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可以復(fù)發(fā)。

　　視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退應(yīng)與“視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(retinocytoma)”相區(qū)別。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤在1982年被認(rèn)識(shí)以前一直被認(rèn)為是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的自發(fā)消退的一種主要形式，但目前被認(rèn)為是一獨(dú)立病種，是Rb基因失活導(dǎo)致的一種視網(wǎng)膜的良性腫瘤。沒有證據(jù)表明視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可以不經(jīng)治療而“自發(fā)消退”為視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤表現(xiàn)為視網(wǎng)膜非進(jìn)行性灰白色半透明包塊，常伴有鈣化、色素紊亂、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤占所有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中的1.8%。和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一樣視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤可以為單眼或雙眼性，可以單灶或多灶性。常在6歲以后發(fā)現(xiàn)，平均診斷年齡為15歲。這類患者可以有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族史，可另眼或同眼同時(shí)患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤預(yù)后良好，但有4%的可能惡變?yōu)橐暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，表現(xiàn)為腫瘤增大及玻璃體播散。視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的發(fā)生機(jī)制有兩種可能：一是Rb基因突變發(fā)生在相對(duì)分化而未最后成熟的視網(wǎng)膜母細(xì)胞所致;一是Rb基因突變?yōu)?ldquo;相對(duì)良性”，突變的Rb蛋白仍有部分正常功能，是低外顯率(low penetrance)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的一種表現(xiàn)形式。

　　(2)三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(trilateral retinoblastoma，TRB)：某些視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者可伴發(fā)顱內(nèi)腫瘤如松果體瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這些顱內(nèi)腫瘤組織學(xué)上類似視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，但不是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。因多出現(xiàn)于雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者，而且松果體與視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞有種系發(fā)生和個(gè)體發(fā)生的關(guān)系，所以這類顱內(nèi)腫瘤被稱為“三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤”。TRB在雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中的發(fā)生率為5%～15%。在所有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中的發(fā)生率約為3%�；瘜W(xué)治療可明顯降低TRB的發(fā)生率。神經(jīng)影像學(xué)篩查可提前發(fā)現(xiàn)TRB，最大直徑<15mm的顱內(nèi)腫瘤預(yù)后較好。1971～2003年全世界共報(bào)告120例TRB，40%有家族史，88%為雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，12%為單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。顱內(nèi)腫瘤83%位于松果體，17%位于蝶鞍上。眼部腫瘤診斷時(shí)的平均年齡為5個(gè)月，顱內(nèi)腫瘤診斷時(shí)的平均年齡為26個(gè)月。顱內(nèi)腫瘤診斷后平均存活9個(gè)月。在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒中若發(fā)現(xiàn)有一獨(dú)立的顱內(nèi)中線部位腫瘤時(shí)，無論它是與雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤同時(shí)出現(xiàn)，或是成功地治療了的雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤一段時(shí)間后才出現(xiàn)，都應(yīng)考慮TRB的可能性。臨床應(yīng)與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相鑒別。

　　(3)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存活者的第2惡性腫瘤(second malignant neoplasm，SMN)：由于診斷和治療水平的提高，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。對(duì)長(zhǎng)期存活者隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)部分患者若干年后又發(fā)生其他惡性腫瘤，稱之為第2惡性腫瘤。其組織學(xué)類型至少在23種以上，如成骨肉瘤、纖維肉瘤、網(wǎng)狀肉瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮樣癌、甲狀腺癌等。其中最常見的是成骨肉瘤。就股骨成骨肉瘤而言，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存活者的患病率為一般人群的500倍。最初認(rèn)為第2惡性腫瘤的發(fā)生是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的放射治療引起的，但大宗病案分析發(fā)現(xiàn)不少患者發(fā)生在遠(yuǎn)離放射部位，如股骨;并且一些未做過放射治療的患者也發(fā)生第2惡性腫瘤，說明部分第2惡性腫瘤的發(fā)生與放射無關(guān)。另一方面，絕大部分第2惡性腫瘤(88.2%～97.5%)發(fā)生于遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者(雙眼患者，或有家族史的單眼患者)，有些患者還可發(fā)生第3、第4甚至第5惡性腫瘤。故第2惡性腫瘤的發(fā)生被認(rèn)為主要與遺傳有關(guān)。利用分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的第2惡性腫瘤組織(如成骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性網(wǎng)狀細(xì)胞瘤等)中，有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb基因)缺失或表達(dá)異常，有力地證實(shí)了第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)。目前一般認(rèn)為第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)，但對(duì)遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行的早期(小于12個(gè)月齡)外放射治療可以顯著增加第2惡性腫瘤的發(fā)生率。一旦發(fā)生第2惡性腫瘤，預(yù)后很差。

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)并結(jié)合輔助檢查結(jié)果，容易確定診斷。

　　二、小兒視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤癥狀

　　有家族性，嬰幼兒多見，5歲以上者發(fā)病率減少。眼部表現(xiàn)依腫瘤的起源部位及發(fā)展方向而不同。如腫瘤從視網(wǎng)膜內(nèi)層起源，向玻璃體方向生長(zhǎng)，形成腫塊，臨床上常表現(xiàn)為瞳孔后有特殊的黃白色光反射(俗稱貓眼)及視力障礙，患兒多因此就醫(yī)。起源于外核層的腫瘤，向視網(wǎng)膜下腔生長(zhǎng)則表現(xiàn)為進(jìn)行性廣泛性視網(wǎng)膜脫離，在眼底上可見白灰色變色區(qū)，因隆起不顯著，故易被漏診。從視網(wǎng)膜周邊開始的彌漫浸潤(rùn)型腫瘤向前發(fā)展可累及虹膜、睫狀體，產(chǎn)生類似虹膜睫狀體炎的癥狀;向后沿視網(wǎng)膜平面擴(kuò)張，伴以視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張，可被誤為視網(wǎng)膜血管瘤病。若不及時(shí)治療，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，視網(wǎng)膜組織全被破壞，瘤細(xì)胞因阻塞前房引起繼發(fā)性青光眼。一般從腫瘤初起發(fā)展到眼內(nèi)壓升高約1年;青光眼期約歷時(shí)半年。而在眼球后極的小腫瘤可引起斜視;虹膜表面血管破裂可致前房積血。腫瘤如沿視神經(jīng)或視神經(jīng)鞘膜生長(zhǎng)，可向顱內(nèi)蔓延。如經(jīng)鞏膜導(dǎo)水管向眶部蔓延，充滿眼眶，使眼球突出，或形成潰爛巨塊突出于眼瞼部。少數(shù)病例可因腫瘤壞死引起眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，而呈眼內(nèi)炎或全眼球炎的表現(xiàn)。晚期病例經(jīng)血行轉(zhuǎn)移，多至肝或骨。有5%患兒合并其他畸形，如有報(bào)道染色體13的長(zhǎng)臂丟失綜合征，表現(xiàn)為小頭畸形，寬而顯著的鼻前額骨，眼小，眼距寬，內(nèi)眥贅 皮，眼瞼下垂，上門齒凸出，小下頜，頸短并兩側(cè)有皺襞，畸形及旋轉(zhuǎn)的耳朵，肛門閉鎖或會(huì)陰瘺和拇指發(fā)育不良或缺如。有些畸形也并發(fā)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤包括智力遲鈍，生長(zhǎng)遲滯，腭裂和多指(趾)畸形。對(duì)這些其他畸形認(rèn)識(shí)的重要性有二：①如小兒有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及小頭畸形，發(fā)育落后須做染色體分析及試驗(yàn)以除外宮內(nèi)感染。②兒科醫(yī)生如診斷有上述畸形及精神運(yùn)動(dòng)遲鈍在幼兒應(yīng)辨認(rèn)有無并發(fā)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

　　幼兒瞳孔后有黃白色光反射，視力減退伴有斜視，原因不明的前房積血，單眼瞳孔擴(kuò)大或青光眼，有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族史者，則應(yīng)深入檢查雙側(cè)眼底及玻璃體。檢查宜于全麻下進(jìn)行，散大瞳孔，用間接眼膜曲率鏡以查明眼內(nèi)病變程度，鞏膜凹陷以及中緯線前的視網(wǎng)膜。對(duì)于晚期眼內(nèi)腫瘤，尤以復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者應(yīng)做下述檢查：

　　1、X線檢查 顱骨X線片包括視神經(jīng)孔。75%病例可見眼球內(nèi)有鈣化。

　　2、腦脊液檢查 檢查腦脊液中有無惡性腫瘤細(xì)胞，對(duì)于復(fù)發(fā)的眶內(nèi)腫瘤，患兒有頭痛及嘔吐或X線片視神經(jīng)孔擴(kuò)大者，尤為重要。

　　3、淋巴結(jié)活檢 如有淋巴結(jié)腫大則做淋巴結(jié)活檢。

　　4、腦掃描及腦電圖檢查 如疑有顱內(nèi)擴(kuò)散，則做高99mTcO4-(99m锝酸鹽)的腦掃描及腦電圖檢查。

　　5、骨髓穿刺 檢查有無瘤細(xì)胞。

　　6、甲胎蛋白 本癥常有血清甲胎蛋白增高，如腫瘤摘除則下降，再次上升表明有腫瘤復(fù)發(fā)。

　　7、眼眶的CT檢查 可了解眼眶內(nèi)腫瘤的擴(kuò)散情況，有無侵犯視神經(jīng)及骨組織。