| 肝纖維化是由于各種慢性肝病進(jìn)展中肝內(nèi)纖維生成和降解失去平衡，使過多的膠原在肝內(nèi)沉積所致，常伴有炎癥，并可發(fā)展為肝硬化。近年來有關(guān)肝纖維化的診斷和治療有一些進(jìn)展。一、肝纖維化的診斷 1、肝活檢病理學(xué)檢查仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)［1］。目前一般采用半定量計(jì)分系統(tǒng)。但是，由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的五萬分之一，可造成診斷誤差。因此強(qiáng)調(diào)肝活檢標(biāo)本至少15 mm，并包含6個(gè)以上匯管區(qū)。Bedossa等［2］研究表明：按METAVIR計(jì)分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，如肝穿組織為15 mm，肝纖維化診斷符合率為65%，如肝穿組織為25 mm，符合率為75%，因此主張不少于25 mm。另外肝活檢是一種創(chuàng)傷性檢查，穿刺后疼痛（24.6%)以及其他并發(fā)癥使半數(shù)左右患者不愿接受該項(xiàng)檢查。因此探索以非創(chuàng)傷性檢查替代肝穿刺活檢成為當(dāng)務(wù)之急。 2、生化學(xué)檢測(cè)：血清HA、 LN、 PCIII、CIV可反映肝纖維化程度，特別是HA和PCIII對(duì)早期肝纖維化的價(jià)值最高，同時(shí)也受肝臟炎癥程度的影響。但有認(rèn)為慢性丙肝患者HA水平與纖維化分級(jí)呈正相關(guān)，與肝臟炎癥活動(dòng)關(guān)系不大。也有認(rèn)為CIV水平和肝纖維化及門脈高壓程度關(guān)系較大，而與肝臟炎癥活動(dòng)關(guān)系較小。蔡衛(wèi)民等［3］利用ROC曲線，對(duì)60例慢性乙肝患者肝活檢病理組織學(xué)檢查結(jié)果與血小板衍生生長(zhǎng)因子BB(PDGFBB)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP1)、 HA、 PCIII、CIV、LN和外周血單核細(xì)胞（PBMC）進(jìn)行比較，結(jié)果表明：HA、 PCIII、 CIV、 LN有一定價(jià)值，血清PDGFBB的診斷價(jià)值最大。在篩選肝纖維化患者時(shí)，以血清PDGFBB和TIMPl mRNA聯(lián)合檢測(cè)最佳。另外國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出YKL40(人類軟骨蛋白39）可用于評(píng)價(jià)肝纖維化程度［4］。 近年來推出的Fibrotest (FT)和ActiTest (AT)系統(tǒng)提供了評(píng)價(jià)肝纖維化的簡(jiǎn)便、非創(chuàng)傷性的檢查方法，F(xiàn)T通過檢測(cè)血中載脂蛋白A1、α2巨球蛋白、觸珠蛋白和總膽紅素，能簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確定量評(píng)價(jià)肝纖維化的程度（FT值為0.00~1.00)，而ActiTest (AT）系統(tǒng)，通過檢測(cè)ALT和GGT，能定量評(píng)價(jià)肝臟的炎癥壞死的程度(AT值也是0.00~100)［5-7］。Naveau等［6］對(duì)攝入酒精＞50 g/d（平均100 g/d)的221例患者同時(shí)行肝穿刺活檢、FT和HA檢測(cè)。肝穿刺活檢按METAVIR系統(tǒng)分級(jí)，其中明顯肝纖維化（F2~F4)占63%。 FT的平均值：F0=0.29；F1=0.29；F2=0.40；F3=0.53；F4=0.88(除F0和F1之外，其余各組之間P值均＜0.05）。而HA對(duì)F2和F1以及F2和F0之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異。 對(duì)F4的診斷，F(xiàn)T和HA的UROC (area under the ROC curves）都非常高，分別為0.95和093。Myers等［8］對(duì)209例HBV患者進(jìn)行研究，其中61例（29%）纖維化分期為F2~F4，F(xiàn)T能正確作出評(píng)價(jià)（AUROC為0.78±0.04)。 FT積分在≤0.20和＞0.80之間者，對(duì)肝纖維化的陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值都是92%。因此認(rèn)為只需要對(duì)FT＞0.20和≤0.80之間的患者進(jìn)行肝穿刺，以明確肝纖維化及其程度。Poynard復(fù)習(xí)了16篇文獻(xiàn)后指出：對(duì)慢性HCV患者來說，F(xiàn)T和AT可以取代肝穿刺對(duì)肝纖維化和炎癥壞死狀況作出評(píng)價(jià)，肝穿刺應(yīng)作為第二線，僅適用于對(duì)FT和AT結(jié)果有高度懷疑者［9］。 3、影像學(xué)檢查：B超對(duì)肝臟表面、肝臟回聲、肝靜脈、肝邊緣和脾臟面積5項(xiàng)參數(shù)與肝纖維化分期有很好的相關(guān)性，但對(duì)1~3期較難區(qū)分。也有人認(rèn)為門靜脈主干、門靜脈每分鐘血流量參數(shù)、脾厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數(shù)的改變與肝纖維化的程度有較好的相關(guān)性［1］。 彩色多普勒超聲有助于評(píng)價(jià)肝纖維化的程度，因?yàn)?font color="#000000">肝纖維化時(shí)，肝動(dòng)脈血流速度增加，門靜脈血流速度減慢，因此二者（A/V）的比值能更全面地反映肝纖維化的血流動(dòng)力學(xué)變化，優(yōu)于單純測(cè)定門靜脈流速或肝靜脈頻譜改變的檢測(cè)。Fibroscan(FS)是近年來推出的單維瞬變彈性圖，是以超聲（5 MHz )和低頻彈性波(50 Hz )結(jié)合的測(cè)量組織硬度的儀器。由于肝臟的硬度與肝纖維化相關(guān)，因此反射波kPa越高，肝纖維化程度越重。Sandrin等［10］報(bào)道：FS的反射波≤5.1 kPa者，93％患者纖維化程度屬于F0或F1，如反射波≥7.6 kPa，94％患者纖維化程度≥F2。Zio1等［11］報(bào)道：5例反射波≤3 kPa者，都是F1，而將反射波8.74 kPa、 9.56 kPa和14.52 kPa作為F≥2, F≥3和F=4的閾值，對(duì)肝纖維化有較高的敏感性和特異性。因此對(duì)反射波≥8.74kPa的患者需要治療，無需進(jìn)行肝穿刺。FS的局限性是不適用于腹水患者、肋間隙狹窄以及肥胖者。Castera等.［7］.對(duì)183例慢性丙肝患者，同時(shí)檢測(cè)FS、FT和ARPI，并和肝穿刺活檢作對(duì)照。 按METAVIR分級(jí)F1=47; F2=53; F3=37; F4=46。FS值：F≥2 =7.1 kPa; F≥3=95 kPa； F=4=12.5 kPa。結(jié)果顯示：FS是檢測(cè)肝纖維化的簡(jiǎn)單而有效的方法；同時(shí)檢測(cè)FS和FT并與肝穿刺結(jié)果作比較，F(xiàn)≥2符合率為84%, F≥3為95%, F=4為94%。因此對(duì)大多數(shù)肝纖維化患者來說可避免肝穿刺。總之FS的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)傷，患者無痛苦、無并發(fā)癥，操作簡(jiǎn)便、快速(＜5 min )，可在門診或床邊進(jìn)行，由于量化，結(jié)果客觀而可靠、重復(fù)性好。有望取代肝穿刺以診斷和監(jiān)測(cè)肝纖維化的進(jìn)程。 二、肝纖維化的治療 去除病因是抗纖維化最有效的方法，針對(duì)病毒、代謝、藥物、酒精和自身免疫性等原因進(jìn)行治療［12］。酒精性肝病最有效的治療是戒酒，停用損肝藥物或毒物。自身免疫性肝炎給予免疫抑制劑不僅能減輕炎癥，而且有抗纖維化作用。血吸蟲病患者，如在急性期能得到及時(shí)徹底的治療，可無肝纖維化表現(xiàn)，但如在感染16周后再治療，因肝纖維化已經(jīng)形成，纖維化雖可有所改善，但并不能完全消失。對(duì)NASH患者，減肥和治療相關(guān)的代謝綜合征能減緩肝纖維化的進(jìn)程。對(duì)肝硬化及其有臨床并發(fā)癥的患者，肝移植是唯一能治愈的手段，生活質(zhì)量和生存期都能得到改善，但是對(duì)HCV相關(guān)的肝硬化患者，在肝移植后病毒感染會(huì)復(fù)發(fā)，引起慢性肝炎，并進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化是常見的［12］。 在臨床上，有抗肝纖維化療效的藥物主要為α干擾素、拉米夫定和阿德福韋。臨床研究顯示α干擾素對(duì)在治療后能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的丙型肝炎患者來說可以減輕其肝纖維化的程度。干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用能清除半數(shù)以上丙型肝炎病毒，抗病毒治療也能改善肝纖維化進(jìn)程，并可能逆轉(zhuǎn)肝硬化［10］［1213］。α干擾素治療乙型肝炎也能改善肝纖維化，肝纖維化的指標(biāo)明顯下降(P＜0.05)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明γ干憂素能抑制星狀細(xì)胞的激活、增殖及ECM的表達(dá)，可用于治療肺纖維化，有小劑量治療肝纖維化取得一定療效的報(bào)道，還有待于進(jìn)一步研究。 拉米夫定能有效抑制HBV DNA的復(fù)制，并有部分患者HBeAg/antiHBe的血清轉(zhuǎn)換。治療2年后肝纖維化有不同程度的減輕，或延緩其進(jìn)程，如治療時(shí)間更長(zhǎng)，還可能使已形成的肝硬化逆轉(zhuǎn)。Lai等［15］和Dienstag等［16］分別對(duì)143例和66例慢性乙肝患者，給予100 mg/d拉米夫定12個(gè)月，結(jié)果顯示組織學(xué)改善率為56％和52%，安慰組為25％和23%；纖維化加重者前者為0％和5%，后者為15％和20%。但停藥后，其對(duì)肝纖維化的療效能維持多久，需要進(jìn)一步研究。拉米夫定主要的局限性是變異，1年和5年的發(fā)生率分別為15%~32％和67%~69%。在變異以后，組織學(xué)改變可能會(huì)加重。阿德福韋也能改善慢性乙肝纖維化程度。有作者對(duì)168例HBeAg陽(yáng)性和121例HBeAg陰性患者給予10 mg/d阿德福韋共48周，結(jié)果顯示肝纖維化改善率為41％和48%，加重者為14%和4%；而安慰組改善率為24％和25%，加重者為26％和38%。阿德福韋的變異少見，對(duì)HBeAg陽(yáng)性的患者隨訪96周，其發(fā)生率僅1.6%。按10 mg/d劑量治療慢性肝炎未見腎毒性［15］。 近年來，肝纖維化基因治療取得較大進(jìn)展，但目前存在的主要問題是基因?qū)氲陌邢蛐浴⒈磉_(dá)效率。可調(diào)控性及安全性尚未完全解決，因此要將基因治療真正用于臨床以逆轉(zhuǎn)或治愈肝纖維化可能還需要一個(gè)較長(zhǎng)的過程［17］。 中醫(yī)對(duì)抗纖維化也有不少研究，目前抗纖維化比較有效的中藥如漢防已甲素、丹參、黃芪、柴胡、苦參、甘草甜素、當(dāng)歸、川芎嗪、冬蟲夏草、大黃素等［18］。另外近年來中藥制劑如復(fù)方苦參堿、復(fù)方丹參、甘草酸制劑、復(fù)方鱉甲軟肝等與拉米夫定或干擾素聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單用者。但確切的療效及機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。 |
