涎腺癌的原因至今尚未完全認(rèn)識，但目前比較一致的看法是，多數(shù)涎腺癌的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)，一些外來因素象熱、慢性損傷、紫外線、X線及其它放射性物質(zhì)都可成為致癌因素。另外，內(nèi)在因素如神經(jīng)精神因素、內(nèi)分泌因素、機體的免疫狀態(tài)以及遺傳因素等都被發(fā)現(xiàn)與涎腺癌的發(fā)生有關(guān)。
一、癌基因抑癌基因與涎腺腫瘤
腫瘤病毒能誘發(fā)腫瘤或使體外培養(yǎng)的動物細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的根本原因是它攜帶著一段特殊的DNA序列， 即病毒癌基因(v2oncogenes)。正常細胞的基因組中含有和癌基因相似的序列， 也編碼同樣的磷蛋白， 但產(chǎn)量極少， 是細胞正常生長、增殖分化必不可少的因子。這類基因稱為細胞癌基因(c2onc)，或稱原癌基因(p ro tooncogen)，亦即具有致癌潛能的基因， 當(dāng)受致癌因素刺激而被激活即發(fā)生基因擴增、過度表達、重排組合或位點丟失等變化時則變成癌基因。癌基因及其產(chǎn)物在細胞的生長、分化中起重要作用。
1、p53 基因
p53 基因位于人類第 17 號染色體短臂(17 - p 13.1 )約16-20 Kb 長 ，由 11 個外顯子和 10 個內(nèi)含子組成 ，第一個外顯子不編碼 ，距2-11 個外顯子 8-10 Kb。在其編碼區(qū)內(nèi)有 5個高度保守區(qū)域 ，即13-19 、117-142 、171-181 、234-258 、 270-286 ，其中以 175 、248 、249 、273 、282 密碼子的突變頻率最高 ，稱為突變熱點，其突變頻率依腫瘤的不同而異。P53蛋白是由 393 個氨基酸組成、分子量為 53 KD 的核酸蛋白 ，可能是通過參與細胞周期的負(fù)調(diào)節(jié)而調(diào)控細胞的增生、分化。p53 基因異常包括 17p 等位基因的缺乏、失活和點突變。p53 基因結(jié)構(gòu)和表達的異常 ，是迄今為止人類腫瘤中最常見的基因改變之一。p53 基因又分為突變型和野生型兩種，野生型p53 基因在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起著重要作用。野生型p53 是細胞生長的"監(jiān)控器" ，在細胞受到射線或某些藥物作用而發(fā)生 DNA 損傷的情況下，能使細胞分裂終止在 G 1 / S 期 ，以使細胞有足夠的時間修復(fù)損傷 ，而恢復(fù)正常狀態(tài)。若損傷不能修復(fù) ，野生型 p53 還能啟動細胞程序化死亡過程引起細胞的自盡 ，從而保證有癌變傾向的細胞不再繼續(xù)存活下去。突變型 p53 不僅失去了 正常野生型的生長抑制作用 ，反而出現(xiàn)促進惡性轉(zhuǎn)化的活性，由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗�。野生�?p53 的生化功能是作為 mDm 2、 GADD - 45 、WAF 1和C2P1等基因的轉(zhuǎn)錄激活劑來調(diào)節(jié)細胞的生長和分化 ，調(diào)節(jié)的途徑一是通過 DNA 復(fù)制啟動復(fù)合物的組裝和功能，對細胞進入 S 期進行負(fù)調(diào)控; 二是 p53 基因可能是某些抑制細胞增殖基因的反式激活因子 ，從而對細胞分裂進行負(fù)調(diào)控。Harper、 Euedge 等研究發(fā)現(xiàn) p53 抑制生長功能的分子機理與 WAF 1 / C 2 P 1有關(guān)。細胞周期的運行主要依賴于細胞周期素依賴激酶cdks ，該酶只有與細胞周期素結(jié)合才有活性 ，促使細胞通過各個時期的限制點，完成順序的時期轉(zhuǎn)換 ，其中以 cdk2 最重要 ，是G1 - S 轉(zhuǎn)換所必需的�，F(xiàn)知一種 WAF 1 / C 2 P 1的基因可抑制 cdk 2活性，從而阻礙細胞進入 DNA 合成期 ，使細胞不能進行有絲分裂。野生型 P53 蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控某些基因的表達。研究證實，它可誘導(dǎo) WAF 1 / C 2 P 1基因產(chǎn)生分子量為 21 KD 的蛋白質(zhì)，這種蛋白可抑制 cdk 2酶活性，從而阻礙細胞進入 DNA 合成期 ，使細胞無法分裂。此外p21 也可和 PCNA(增殖細胞核抗原)結(jié)合 ，抑制細胞 DNA 復(fù)制。目前對p53 的生長抑制效應(yīng)有兩種說法：一種是 P53 蛋白使細胞暫時停滯于 G 1期 ，在 P53 蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑制物消失后 ，這一作用即消失; 另一種認(rèn)為 p53 引起的生長停滯是永久的 ，結(jié)果引起細胞的凋亡。我們在涎腺粘液表皮樣癌阿霉素誘導(dǎo)凋亡的實驗研究中發(fā)現(xiàn)阿霉素誘導(dǎo)凋亡時，P53蛋白的表達增加了 ，增加的應(yīng)為野生型 p53 ，因為野生型 p53是誘導(dǎo)凋亡和促進凋亡發(fā)生的 ，而突變型 p53 的表達失調(diào)既不誘導(dǎo)凋亡又不能改變白血病細胞對凋亡誘導(dǎo)處理的易感性。Debbas 等發(fā)現(xiàn)腺病毒 E 1 B 55 K蛋白阻斷 P53 抑癌蛋白作用 ，表達 p53 可通過 E 1 A 間接引起細胞凋亡，而突變型 p53阻斷了細胞凋亡，當(dāng)p53 回到野生型形態(tài)時又出現(xiàn)了 凋亡。p53 產(chǎn)物使細胞增殖停止，而代以觸發(fā)細胞呈分化狀態(tài)。在許多細胞系內(nèi) ，分化等于死亡。自1979 年Lane 和Crawford 用免疫方法首先在 SV 40感染的小鼠細胞核中發(fā)現(xiàn)p53 基因以來 ，人們對 p53 基因在人類腫瘤中的作用做了較多的研究。大量研究表明 ，p53 基因的丟失、突變甚至重排都廣泛存在于腫瘤組織和培養(yǎng)的腫瘤細胞中 ，突變頻率高達 50%，顯然 p53 突變與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Soi ni 研究表明 p53 在涎腺癌中的陽性率 (22%)明顯低于肺癌陽性率(63%)，其中 14 例粘液表皮樣癌中僅有 3 例p53 陽性，3 例未分化細胞癌中有 2 例陽性表達。王潔等的研究發(fā)現(xiàn) p53 基因突變及其產(chǎn)物的累積在涎腺肌上皮癌的形成過程中起著重要作用。Azuma 等用一種使瘤細胞選擇生長的培養(yǎng)方法 ，對來自涎腺多形性腺瘤的標(biāo)本用免疫組化方法觀察了 p53 、c - myc 、ras 、 mos 的表達，提示p53 突變在唾液腺的多形性腺瘤的發(fā)展中起一定作用。也有學(xué)者在粘液表皮樣癌的研究中表明 ，p53 蛋白異常表達率是較低的 ，而p53 總陽性率則較高 ，p53 在低分化粘液表皮樣癌中的陽性率大于中、高分化粘液表皮樣癌，說明 p53 的陽性表達與腫瘤的分化程度有關(guān)，分化越差，陽性率越高。我們的研究表明在腺樣囊性癌中 p53 有較強表達 ，提示兩者關(guān)系密切。 共2頁 [1] [2] 下一頁 |
