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2、Rb 基因
Rb 基因位于人染色體 13δ 上 ，內(nèi)含 27 個(gè)外顯子。它編碼抗癌基因蛋白為 P Rb 105 ，可與腺病毒 E 1 A和SN 40的大 T 抗原結(jié)合成復(fù)合物 ，當(dāng)P105與上述結(jié)合成復(fù)合物時(shí)，它的抑制細(xì)胞增殖生物活性就會(huì)失去。Rb 基因的產(chǎn)物為核內(nèi)磷蛋白 ，廣泛存在于各種組織中。在細(xì)胞周期中，Rb 蛋白的磷酸化程度呈周期性變化 ，說明 Rb 基因在細(xì)胞周期的多個(gè)時(shí)期內(nèi)可能都有調(diào)控作用。近年來人們對(duì) Rb 基因的抑癌機(jī)制做了進(jìn)一步的研究 ，發(fā)現(xiàn)其作用與一類轉(zhuǎn)錄因子 —DRTF 1 / E 2有關(guān)。DREF/ E2 F 是一組識(shí)別并結(jié)合同一 DNA 位點(diǎn) —E2 F ，在細(xì)胞周期中起重要轉(zhuǎn)錄激活作用的激活蛋白 ，它們能激活一系列促使細(xì)胞進(jìn)入 S 期并順利進(jìn)行 DNA 復(fù)制所必需的蛋白質(zhì)表達(dá)。Rb 蛋白與 DRTF/ E 2 F 結(jié)合 ，使之處于非活化狀態(tài)。在細(xì)胞周期中，Rb 被cdk 磷酸化，并與 DRTF/ E 2 F 解離，其抑制作用就被解除 ，使細(xì)胞進(jìn)入增殖階段。若Rb 基因缺失或突變 ，將導(dǎo)致細(xì)胞喪失抑制 DRTF/ E 2 F 的能力而進(jìn)入非正常增殖狀態(tài) ，進(jìn)而產(chǎn)生腫瘤。P 105抑制細(xì)胞增殖的另一個(gè)重要機(jī)理在于抑制原癌基因 c - myc 和c-fos 的表達(dá)，使細(xì)胞周期阻斷于 G 0期。此外 ，一些致癌病毒的基因產(chǎn)物 ，如腺病毒的 Ea、大T抗原和 E7 等，可通過分離 Rb 與DRTF1 / E2 F的結(jié)合而解除細(xì)胞增殖抑制。在成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn) Rb 基因異常 ，但對(duì)涎腺腫瘤的 Rb 基因研究極少。
3、其他抑癌基因
nm23 基因是 1988 年由美國國立癌癥研究所的 Steeg 等人在 K- 1735 鼠黑色素瘤細(xì)胞株中用消減雜交法分離出來的一種與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因。它在低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中表達(dá)強(qiáng)度是高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中的 10 倍�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，nm23 基因在人基因組中有 2 個(gè) ，分別用 nm23 - H 1和nm23 - H 2表示 ，兩個(gè)基因均位于 17δ 21 。3 區(qū)位。Steeg 和mcBride 等發(fā)現(xiàn) 64%的乳腺癌、42%的非小細(xì)胞肺癌、20%的腎癌和 20%的結(jié)腸癌均出現(xiàn) nm23 - H 1等位基因的缺失。nm23 - H 1和nm23 - H 2分別編碼核苷二磷酸激酶(NDPK)的A、B 兩種亞基 ，分子量均為 17 KD;這兩種亞基因隨機(jī)組合成等電點(diǎn)不同的系列同功酶 ，廣泛存在于機(jī)體內(nèi)，因此可推測(cè)它可能通過與 NDPK一致或相似的途徑發(fā)揮作用。NDPK通過一種乒乓球機(jī)理將 5′ NTP 的γ —磷酸基因轉(zhuǎn)移到 5′ NDP 上，使GDP 還原為 GTP ，激活 G蛋白 ，并以此方式調(diào)節(jié)大量 G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)，此外 NDPK提供的 GTP 可直接影響微管、微絲等細(xì)胞骨架的生物活動(dòng) ，所以 nm23 可能通過參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉(zhuǎn)移。Sengard和Steeg 等證實(shí)在惡性腫瘤中 nm23 基因的 mRNA 和其蛋白水平呈正相關(guān)，多數(shù)的研究表明，nm23 基因在 mRNA 水平和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)下降可增加腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，nm23 基因在各種腫瘤中的表達(dá)存在著差異，nm23 基因表達(dá)降低能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 ，而nm23 基因在某些轉(zhuǎn)移性腫瘤中的高表達(dá)則可能由于該基因發(fā)生了改變的結(jié)果。目前 ，有關(guān)涎腺腫瘤和 nm23 的關(guān)系的研究尚在進(jìn)一步探索中。1994 年4月，美國鹽湖城和圣地亞哥的兩個(gè)研究小組分別發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的抗癌基因 —MTSI，位于人第九號(hào)染色體短臂上 ，由3個(gè)外顯子(126bP ，307bP ，11bP)和兩個(gè)內(nèi)含子組成。外顯子序列編碼一種已知的細(xì)胞周期素依賴性激酶 cdk的抑制蛋白 —P16 。研究發(fā)現(xiàn) ，來源于肺、乳腺、腦、腎、皮膚、膀胱、卵巢等部位的腫瘤細(xì)胞株均出現(xiàn)高頻率的 p16 基因缺失 ，突變頻率達(dá) 75%， 超過了 p53 基因 50%的突變率，這一事實(shí)證實(shí) p16 基因在腫瘤發(fā)生過程中扮演著重要的角色。研究提示在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中 ，p16 基因的純合缺失比突變發(fā)揮了更重要的作用�，F(xiàn)有的研究表明 ，p16 基因的抑癌機(jī)理與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān) ，是目前為止發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)最直接控制細(xì)胞周期的固有蛋白。體外研究證實(shí) ，p16 能特異地抑制 cdk 4的活性 ，使之不能解除 Rb(成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤)基因?qū)D(zhuǎn)錄因子的抑制 ，從而阻止細(xì)胞從 G1 期進(jìn)入 S 期 ，抑制細(xì)胞增殖。目前，對(duì)p16 基因與涎腺腫瘤的關(guān)系方面研究極少。我們的研究顯示 30 例腺樣囊性癌中，8 例p16 表達(dá)缺失 ，缺失率達(dá)26。67%， 且都發(fā)生于導(dǎo)管型及實(shí)體型中，篩孔型未見有p16 表達(dá)缺失; 而在 20 例良性多形性腺瘤中，無 1例 p16 表達(dá)缺失，均有不同程度的胞漿和/ 或胞核的著色; 3例正常涎腺組織中導(dǎo)管上皮細(xì)胞胞漿均有較強(qiáng)的著色 ，其中 2 例伴有核著色 ，這些結(jié)果顯示 p16 的缺失表達(dá)與涎腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在無 P16 蛋白表達(dá)的 8 例中 ，導(dǎo)管型為 3 例(3/ 9)，實(shí)體型為 5 例(5/ 11)，與臨床上觀察到的篩孔型預(yù)后較好 ，導(dǎo)管型次之、實(shí)體型更次之結(jié)合起來 ，可以看出 p16 與腫瘤的分級(jí)有關(guān)。p16 與涎腺腫瘤的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。
二、基因的協(xié)同作用
不少研究者提出了細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同作用學(xué)說。他們指出，至少有兩個(gè)或兩個(gè)以上功能不同的癌基因的激活，才有可能引起細(xì)胞的癌變，單個(gè)癌基因的活化，很少能在體外的細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中獲得成功。Stamon 等對(duì)人體不同器官多種實(shí)體瘤和細(xì)胞系中癌基因的表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)腫瘤中都有一個(gè)以上癌基因表達(dá)，其中一種對(duì)靶細(xì)胞的永生化起作用，而另一種則促進(jìn)細(xì)胞的永生化。不同的癌基因可能只在癌變的某個(gè)階段起作用。 共2頁 上一頁 [1] [2] |
